Inmunoterapia con Vacunas Alergénicas
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Mecanismo de acción de la inmunoterapia con vacunas alergénicas |
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La inmunoterapia especifica (ITE) con extractos alergénicos se viene utilizando con éxito en el tratamiento de las enfermedades alérgicas desde los años 50. Numerosos estudios han puesto de manifiesto la eficacia de esta terapia en el tratamiento de enfermedades respiratorias mediadas por IgE así como en la anafilaxia por veneno de himenópteros. En la actualidad se considera como el único tratamiento disponible capaz de modificar el curso natural de la enfermedad alérgica. No obstante, el mecanismo que justifica su efecto terapéutico no se conoce con exactitud, aunque el avance experimentado durante la última década en el conocimiento de las bases celulares y moleculares de la respuesta alérgica ha contribuido a entender mejor el modo de actuación. Los enfermos que reciben ITE modifican específicamente su reactividad frente al alergeno. Esto se traduce en una disminución de la reactividad tanto en pruebas cutáneas como en provocaciones nasales, bronquiales y oculares y en una mejor tolerancia del paciente a la exposición natural con el alergeno. Estos cambios, objetivables clínicamente se deben a las modificaciones que la IT induce a nivel de la respuesta inmunológica humoral y celular frente al alergeno. Los trabajos iniciales se centraron en los cambios inducidos en los anticuerpos circulantes y las células efectoras. Estudios más recientes sugieren que estos cambios son secundarios a la influencia de la IT en la respuesta de la célula T al alergeno. |
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A) cambios humorales. En las fases iniciales del tratamiento se observa un aumento en las concentraciones séricas de IgE alergeno-específica, para producirse posteriormente una disminución gradual de los mismos hasta valores generalmente por debajo de los existentes inicialmente. No se ha podido establecer una correlación entre los cambios en los niveles de IgE y la mejoría clínica del paciente, de hecho se observa pérdida de reactividad cutánea coincidiendo con el aumento de la IgE especifica en suero. Más llamativos son los cambios que se producen a nivel de la IgG. A medida que la inmunización progresa, la concentración de IgG4 alergeno especifica suele aumentar muy significativamente en función de la dosis acumulada de antígeno administrado. En el caso de la IT con veneno de himenópteros los aumentos de IgG4 se han asociado con la perdida de reactividad cutánea frente al alergeno y con la mejoría clínica del paciente. Se han propuesto diversos mecanismos para explicar el papel beneficioso de los anticuerpos IgG. La hipótesis más extendida es que la IgG4 actuaría como un anticuerpo bloqueante impidiendo la unión del alergeno a la IgE especifica que se encuentra sensibilizando al mastocito. Esta teoría ya fue postulada en los años 30, al comprobar que el suero procedente de pacientes tratados con IT bloqueaba la reactividad del suero de pacientes alérgicos no tratados, en experimentos de transferencia pasiva cutánea. Sin embargo, en el caso de la IT con neumoalergenos no se ha podido demostrar con claridad la correlación entre los aumentos en la IgG4 y la mejoría clínica del paciente, ya que los estudios son contradictorios. Es más, en las pautas ultrarápidas con venenos donde las dosis de mantenimiento se alcanzan en 1-2 días, la tolerización a altas dosis del alergeno se produce mucho antes de que se pueda objetivar ningún cambio a nivel sérico. Así pues, la inducción de anticuerpos bloqueantes como la razón principal para explicar el efecto beneficioso de la IT parece controvertida. B)cambios celulares B1) Linfocito T Las principales características de la respuesta alérgica inflamatoria son la activación de mastocitos y basófilos dependiente de IgE y la eosinofilia tisular. Tanto para la producción de IgE como para la activación de mastocitos y eosinófilos se requiere la presencia de una serie de citoquinas producidas por los linfocitos T, y se sabe el papel fundamental que estos linfocitos juegan en el desarrollo de toda la respuesta alérgica. Diversos estudios han demostrado la existencia de dos subpoblaciones distintas de linfocitos T CD4+ (T helper) en base al patrón de citoquinas que secretan. Los linfocitos Th1 producen IFN-( IL-2 y TNF-$ y son las principales efectoras de las respuestas mediadas por fagocitos que se dan principalmente en las infecciones por parásitos intracelulares. Por otra parte las células Th2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, y son responsables de las respuestas de anticuerpos incluyendo la producción de IgE. Existe una dicotomía entre ambas subpoblaciones de Th, ya que las citocinas Th2 (IL-4, IL-10) inhiben la actividad funcional de Th1 y viceversa, las citocinas Th1(IFN-( ) inhiben la actividad Th2. Durante la respuesta alérgica se produce una polarización de la respuesta hacia un fenotipo Th2 con secreción de IL-4 e IL-13 que inducen el switch hacia IgE, IL-5 que es un factor quimiotáctico y de activación para eosinófilos e IL-10 e IL-3 que junto con la IL-4 estimulan a los mastocitos y basófilos. Existe una asociación bien establecida entre la producción de citoquinas Th2 y la patología alérgica y la producción de citoquinas Th1 con "respuestas protectoras" no atópicas. Cada vez son mayores las evidencias de que la ITE podría actuar modificando la respuesta del linfocito T ante posteriores estímulos alergénicos naturales. Es lógico que el éxito de la IT pueda estar asociado con un cambio en la producción IFN-( /IL-4, ya sea como consecuencia de un descenso de las respuestas Th2 o un aumento de las Th1. Se dispone actualmente de numerosos datos que apoyan que esto pueda ocurrir así. Los linfocitos T de individuos sensibilizados tanto a ácaros como a polen y que han sido tratados con IT producen menos IL-4 tras su estimulación in vitro con el alergeno que los individuos no tratados. La IT reduce la producción de IL-4 a niveles semejantes a los producidos por células T de individuos no alérgicos. Por otra parte, se ha descrito que tras la IT se produce una disminución de la respuesta tardía a nivel cutáneo y de la mucosa nasal, que se acompaña de una disminución en el número de eosinófilos y de linfocitos CD4+ reclutados. Paralelo a estos cambios se produce un aumento en las subpoblaciones de células CD4+ que expresan mRNA para IFN-( , incrementos que se correlacionan con la disminución en la sintomatología y en los requerimientos de medicación del paciente. Estos hechos sugieren que las respuestas Th1 aumentadas pueden ser protectoras. Parece que el mecanismo que subyace tras este cambio es la producción local de IL-12, citoquina capaz de promover y mantener respuestas Th1 durante la IT. Resultados similares se han observado en los tratamientos de desensibilización con veneno de avispa en los que se ha descrito una disminución en la producción de citoquinas Th2 (IL-4, IL-5), paralelo a un aumento en la secreción de citocinas tipo 1(IFN-( ). Las razones de este cambio en el patrón de respuesta se desconocen, aunque parecen ir ligadas al diferente tipo de inmunización en cada caso (natural frente a IT). La exposición natural ocurre generalmente por inhalación vía mucosa mientras que el tratamiento con IT implica la administración subcutánea. Además, la concentración de antígeno que se suministra durante la IT es mucho mayor que en su exposición natural. Se ha sugerido que estas diferencias podrían implicar cambios en la presentación antigénica y/o en la producción de ciertas citoquinas necesarias para generar respuestas Th2 (IL-4) o Th1 (IL-12). En este sentido, estudios in vitro indican que el tipo de célula presentadora en uno y otro caso depende de la concentración de alergeno disponible. Así, a mayor concentración la presentación la realizarían células inductoras de respuestas Th1 y viceversa. Como la concentración de alergeno en su exposición natural es relativamente baja se favorecería la respuesta Th2. Por el contrario altas dosis de alergeno administrado de forma local podrían favorecer respuestas Th1 observadas tras la IT. Actualmente se discute sobre si este cambio ocurre como consecuencia de la falta de respuesta inmune específica para el alergeno de las células Th2/Th0 (anergia) o se debe a la regulación de una subpoblación distinta de células Th0/Th1 (desviación inmune).
La ITE también actúa a nivel de las células efectoras de la respuesta alérgica (mastocitos, eosinófilos) reduciendo el reclutamiento de células inflamatorias su activación y la liberación de mediadores. En el caso de los mastocitos se ha observado la reducción en el número de estas células en la mucosa nasal y en el epitelio tras la IT con neumoalergenos. También se ha visto un descenso de los niveles de histamina y PGE2 presentes en las secreciones nasales después de la provocación con el alergeno. Así mismo, varios trabajos han descrito la disminución en la producción HRF (factores liberadores de histamina) en pacientes tratados con IT, disminución que se ha asociado con la mejoría clínica de los mismos. De igual forma se han descrito inhibiciones en el incremento estacional de eosinófilos y en la actividad quimiotáctica de los mismos en sangre periférica y liquido de lavado broncoalveolar tras la IT, así como disminuciones en el número de estas células que infiltran la mucosa nasal durante la estación polínica. Tras la IT con polen de abedul se ha observado una disminución de la hiperreactividad bronquial paralela a la reducción de los niveles plasmáticos de ECP (proteína catiónica del eosinófilo) y que se correlaciona con la mejoría clínica de los pacientes. Gran parte de los efectos de la IT sobre los eosinófilos son el resultado de las modificaciones descritas a nivel de la célula T, ya que se altera la producción de citoquinas como IL-5 que directamente participan en la activación de estas células.
Efectos clínicos de la inmunoterapia Rinoconjuntivitis Varios estudios previos realizados con extractos acuosos han mostrado resultados satisfactorios en la fiebre del heno provocada por pólenes de ambrosía, abedul, y gramíneas. También fue efectiva la IT con nuevos extractos estandarizados de abedul, gramíneas y ácaros. La mayor parte de pacientes con rinitis, presentan conjuntivitis como parte de la afección, que también mejora. La Figura (Fig. 65) muestra la puntuación de síntomas y el uso de la medicación durante la estación del polen en pacientes con rinoconjuntivitis sensible al polen de ambrosía. Asma Sin duda, el tratamiento con IT para el asma por polen, ofrece una buena protección clínica a los pacientes alérgicos al polen de gramíneas y abedul. En el asma por ácaros los resultados también son favorables siempre que la selección de pacientes sea correcta y los extractos usados tenga una concentración adecuada (Fig. 69) . J Bousquet recomienda en el asma por ácaros, el tratamiento con IT, únicamente en asmáticos monosensibilizados por ácaros, sin otras complicaciones por alergias perennes, o intolerancia a la aspirina, preferentemente menores de 50 años, y con FEV1 (tras medicación) > 70% del teórico. En la sensibilidad a los epitelios de animales, se ha conseguido un buen efecto protector en el asma por gatos, aunque sigue siendo imprescindible quitar la mascota de la casa (Fig. 66) Se han completado con éxito algunos estudios con hongos de Cladosporium y Alternaria , pero se recomienda seguir unas ciertas precauciones, ya que la seguridad a largo plazo no esta clara y pocos hongos están bien caracterizados. Anafilaxia por venenos La inmunoterapia con veneno ha tenido un uso documentado desde 1974, tras muchas décadas de IT inefectiva con extractos de cuerpo entero. La alta efectividad del tratamiento con veneno se produce en particular en niños alérgicos a las avispas (98-100% de éxitos), y en menor grado en adultos alérgicos a abejas (58-87%) (Fig. 67)
Se recomienda seguir criterios estrictos en la selección de pacientes para inmunoterapia. Es necesaria una evidencia clara que confirme la enfermedad mediada por IgE. Un único procedimiento diagnóstico no suele ser suficiente, sino que debe realizarse una investigación alergológica amplia; la historia clínica debe ser compatible con la sensibilización encontrada , las pruebas cutáneas realizadas con procedimientos estandarizados deben ser claramente positivas, en su defecto puede determinarse la presencia de anticuerpos específicos IgE (RAST). En casos poco claros, se debe ampliar el estudio con pruebas de provocación en el órgano específico (bronquios, fosas nasales, conjuntiva ocular) que confirmen definitivamente la afección mediada por IgE. Los pacientes deben ser informados de las ventajas y desventajas de este método de tratamiento.
La recomendaciones siguientes constituyen las indicaciones actualmente reconocidas para la inmunoterapia: |
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Esta es una indicación absoluta. Los pacientes aceptados para la IT son los niños con reacciones graves (anafilaxia o edema de laringe) y adultos con reacciones sistémicas graves, moderadas (broncoespasmo) o leves (urticaria). Tras la confirmación mediante una prueba cutánea positiva al veneno y RAST, estos pacientes deben ser tratados con IT. A pesar de que un gran número de pacientes no presentaran una reacción sistémica en una segunda picadura, no es posible hacer una selección de pacientes de riesgo. El riesgo de picadura repetida debe ser considerado en grupos de pacientes altamente expuestos, como colmeneros o granjeros. Se debe alertar a los pacientes con reacciones locales extensas y/o débiles reacciones sistémicas pare que eviten picaduras, proporcionándoles un tratamiento de urgencia a base de jeringa precargada para uso subcutáneo de adrenalina (0,3-0,5 mg). La IT está claramente indicada en casos de rinoconjuntivitis moderadas o intensas en donde el tratamiento farmacológico con antihistamínicos y corticoides tópicos ha sido insuficiente al menos durante las últimas dos estaciones. Está indicada en pacientes con rinitis estacionales leves, pero persistentes (3-6 meses) debido a que en su área geográfica existen polinizaciones prolongadas (por ejem. gramíneas, Parietaria ). Obviamente la IT está también indicada cuando la polinosis cursa con síntomas de asma bronquial, que le obliga al paciente a usar un gran numero de fármacos. Recientemente en un estudio multicéntrico Europeo dirigido por el Dr. Dreborg, ha podido evidenciarse que la inmunoterapia contra gramíneas o Betula durante 3 años, previene en los niños con rinitis estacional el desarrollo de asma bronquial durante al menos los 5 años siguientes. Por esta razón el autor aconseja la inmunoterapia en las fases iniciales de la sensibilización a pólenes. (Fig. 71) En pacientes polisensibilizados a pólenes (habitual en Madrid) es importante seleccionar sólo el polen clínicamente más relevante para evitar vacunas con poca potencia. La IT parece ser efectiva en la rinitis por ácaros y puede usarse en el asma perenne, cuando los ácaros son los únicos agentes causales. En los niños monosensibilizados a ácaros, la inmunoterapia no sólo les reduce los síntomas y consumo de medicación sino que les previene de futuras sensibilizaciones a otros neumoalergenos (Fig. 70)
La línea principal de tratamiento es la evitación del alergeno, sin embargo en algunos casos es aceptable la IT, en pacientes con alergia ocupacional de cuyo trabajo depende su subsistencia, o bajo circunstancias sociales especiales, como es el caso de niños (con rinitis sin asma) emocionalmente ligados a un animal. Puede también estar indicada en pacientes con asma por alergia al gato, que persiste, a pesar de haber quitado la mascota de casa. A pesar de unos pocos estudios positivos, la IT solo puede aceptarse en casos excepcionales de monosensibilización. Inmunoterapia práctica |
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La inmunoterapia debe ser indicada sólo por un especialista en alergología. La dosis de iniciación necesarias hasta alcanzar la dosis de mantenimiento deben ser administradas por el especialista en alergología o miembro de su equipo. Las dosis de mantenimiento deben ser administradas idealmente por el especialista en alergología o en su defecto por el médico general, pero en estrecha colaboración con el especialista. En este último caso, el especialista debe realizar un control del paciente al menos una vez al año para evaluar la eficacia de la misma. Tanto los médicos como las enfermeras que administran inmunoterapia deben recibir información regular acerca de los últimos avances de la inmunoterapia y estar apropiadamente formados en las técnicas de administración y supervisión de las dosis de los extractos hiposensibilizantes así como en el reconocimiento y tratamiento inmediato de las reacciones secundarias a la inmunoterapia. Las enfermeras que administran inmunoterapia deben de estar bajo la supervisión de un médico. Cuando el médico decide prescribir inmunoterapia a un determinado paciente es muy importante que éste reciba una información puntual tanto verbal como escrita acerca de la eficacia y seguridad de la inmunoterapia así como la duración del tratamiento y precauciones que deben ser adoptadas. Esta información debe centrarse en cinco puntos: • La inmunoterapia es administrada durante el periodo de iniciación, mediante inyecciones que pueden ser: diarias, semanales o bisemanales. Una vez alcanzada la dosis óptima de mantenimiento, éstas inyecciones se administrarán en intervalos de 30 a 60 días durante un mínimo de 3 años. • La inmunoterapia no sustituye a las medidas de evitación de alergenos y medicación antialérgica durante su inicio. • La inmunoterapia puede producir reacciones graves debido a que se está inyectando sustancias alergénicas en personas sensibilizadas a ellas. Estas reacciones graves llamadas anafilaxias sólo aparecen en los 30 minutos siguientes a la inyección y con una frecuencia de 1 por cada 11.000 inyecciones. En la mayoría de los casos se revierten con facilidad, si se administra sin demora (menos de 3 minutos) adrenalina parenteral, de ahí la necesidad de administrarse este tratamiento siempre bajo supervisión médica (consulta del alergólogo o unidad de inmunoterapia). • El paciente puede también presentar reacciones hasta las cuarenta y ocho horas siguientes a la administración. Aunque en general éstas no suelen revertir gravedad, el paciente debe de informar de ellas al médico y/o enfermera que le está administrando el extracto. Técnica y supervisión de las inyecciones
La mayoría de las pautas consisten en la administración de dosis a intervalos de una o dos semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento que se administrará a intervalos de uno o dos meses. Para la inmunoterapia convencional son preferidas las preparaciones depot. En situaciones especiales (pautas rush o cluster) deben ser utilizados por el contrario extractos acuosos. Varias pautas han sido usadas para alcanzar la dosis individual de mantenimiento basándose la mayoría en la duplicidad de la dosis anterior. Numeroso estudios han presentado claramente que las dosis bajas de inmunoterapia no son suficientes para conseguir una eficacia clínica considerable . Sin embargo las dosis muy altas incrementan el riesgo de reacciones secundarias amenazantes de la vida. Idealmente la dosis de mantenimiento a conseguir, debe ser la más alta que tolere el paciente sin producirle efectos secundarios (dosis óptima). Basándonos en el contenido de alergenos mayoritarios purificados esta dosis oscila entre 5-20 µg. La dosis óptima de mantenimiento puede ser menor o mayor que la recomendada por el fabricante, por tanto la pauta dada por el fabricante debe ser utilizada sólo como una guía general. En pacientes muy sensibles ésta debe ser modificada incluyendo repetición de dosis y/o menor rapidez en los incrementos. Los pacientes muy sensibles pueden necesitar dosis de iniciación más diluidas.
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