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Reacciones alérgicasMecanismos de Hipersensibilidad y Alergia 

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El término alergia (von Pirquet, 1906) define la hipersensibilidad del organismo ( allol ergon , reactividad alterada) frente a sustancias exógenas (alergenos). Esta reactividad alterada requiere que previamente haya habido una sensibilización frente a esos alergenos. Por tanto, estos procesos tienen dos fases claramente diferenciadas:

  1. Fase de sensibilización (producción de IgE)

  2. Fase efectora (reacción de hipersensibilidad inmediata)

En el caso de las enfermedades alérgicas producidas por inhalantes y/o alimentos, la gran mayoría se corresponden con reacciones mediadas por anticuerpos IgE. En la fase de sensibilización los enfermos producen IgE contra proteínas presentes en los alergenos (p.ej., pólenes), que se van a fijar en los mastocitos del tejido conjuntivo y mucosas. En la fase efectora se produce la reacción alérgica a nivel de la piel o mucosas (lugar de contacto con el alergeno). Así, el alergeno desencadenante impacta en la mucosa y sus proteínas difunden e interaccionan con la IgE que está fijada a los mastocitos subepiteliales. Dicha interacción provoca la liberación de mediadores mastocitarios, que, junto con la reacción inflamatoria asociada, son los responsables de la sintomatología alérgica de este tipo de reacciones.

Fase de sensibilización

Papel de la atopia. La producción de IgE, como respuesta a diferentes antígenos, está facilitada en determinados individuos denominados genericamente atópicos . El termino de atopia (Coca, 1922) se introdujo para calificar las respuestas que daban ciertos enfermos frente a sustancias (p.ej., pólenes) que eran en principio inocuas para el organismo ( a fuera de, topos lugar). Esta facilidad para la producción de IgE es la base de un número de enfermedades alérgicas (atópicas), entre las que se incluyen la mayoría de las conjuntivitis alérgicas. El rasgo atópico está determinado genéticamente y tiene una alta penetrancia familiar.

Diferentes estudios indican que los enfermos atópicos tienen incrementada su capacidad para la producción de IgE. De hecho, los niveles séricos de esta inmunoglobulina suelen estar aumentados con respecto a la población no atópica. Recientemente se ha sugerido que la base de su mayor producción dependería de una mayor secreción de ciertas linfocinas (IL-4), en detrimento de otras (IFN-). Dado que la IL-4 es producida por una subpoblación de linfocitos T (TH2), mientras que el IFN- lo es por otra (TH1) que se comporta en muchas funciones de forma antagónica, se considera que en estos enfermos habría un desequilibrio TH1/TH2 a favor de las respuesta de los linfocitos TH2.

Entre las linfocinas TH2 ( IL-4, IL-5, IL-10, IL-13), la IL-4 tiene un papel fundamental en la producción de IgE. Así, la IL-4 es crítica para que las células B productoras de IgM cambién hacia la producción de IgE. La IL-4 es además necesaria para estimular la propia respuesta TH2 en detrimento de las respuestas TH1. De hecho existe una dicotomía entre ambas subpoblaciones de linfocitos T cooperadores, ya que linfocinas TH2 (IL-4, IL-10) inhiben funcionalmente a los linfocitos TH1 y viceversa, linfocinas TH1 (IFN-) suprimen a los TH2. Se puede establecer de esta forma un círculo vicioso, sesgándose cada vez más la respuesta hacia un determinado patrón.

Los factores que están involucrados en la activación preferencial de respuestas TH1 y/o TH2 son múltiples, y no totalmente aclarados. Parecen importantes diversas citocinas (IL-12, IL-4) producidas incialmente por células no especificas (macrófagos, células NK) y que participan en la fase de inducción de la respuesta inmune. La activación de estas células parece depender a su vez de la concentración, vía de entrada y naturaleza del antígeno. En este sentido es de destacar que la mayoría de los alergenos que sensibilizan a los individuos atópicos son de naturaleza proteica, penetran a través de mucosas y lo hacen a una concentración relativamente baja. El hecho de que la administración de altas dosis de alergeno por vía subcutanea (p.ej, inmunoterapia con extractos alergénicos) modifique el patrón de respuesta de estos individuos hacia respuestas TH1, apoya la importancia que tiene tanto la vía como la concentración antigénica en el tipo de respuesta inducida.

Papel del alergeno. La naturaleza del alergeno en las repuestas de IgE es importante, como se pone de manifiesto por la gran producción de estos anticuerpos, tanto en individuos atópicos como no atópicos, frente a determinados antígenos (p.ej. infestaciones por helmintos). En este sentido, muchos de los alergenos que sensibilizan a los individuos atópicos son glicoproteínas con actividad enzimática (p.ej. proteasas). Además, diferentes sustancias vehiculizadas junto con el alergeno (p.ej., contaminantes) podrían tener un efecto potenciador sobre la producción de esta inmunoglobulina, lo que podría explicar la mayor prevalencia de estas enfermedades alérgicas en las ciudades en comparación con zonas rurales.

Los principales alergenos responsables de las enfermedades alérgicas se muestran en la Tabla 1 . Entre ellos destacan los pólenes de gramíneas y los ácaros del polvo doméstico.

Sistema IgE/mastocito. Una vez producida, la IgE se fija a la superficie de mastocitos y basófilos a través de receptores de alta afinidad (FcRI) que poseen estas células en su membrana. La alta afinidad de la IgE por estos receptores hace que estén en su mayoría saturados por esta inmunoglobulina a pesar de su pequeña concentración sérica (del orden de ng/ml). Dado que los receptores FcRI captan IgE independiente de su especificidad como anticuerpos, existe una diversidad de moléculas IgE dirigidas contra diferentes antígenos en la superficie de cada mastocito/basófilo. Ello implica una competición entre anticuerpos IgE diferentes por los mismos FcRI. Una mayor producción de IgE frente a un antígeno se traduce en una mayor concentración sobre la célula, lo que facilita la activación de la célula por ese antígeno. Los anticuerpos IgE fijados tienen una vida media muy superior a los anticuerpos libres, pudiendo permanecer varios meses antes de su degradación.

Fase efectora (reacción de hipersensibilidad inmediata)

Las reacciones de hipersensibilidad inmediata están mediadas por IgE y se inician con la activación de los mastocitos/basófilos. Ello provoca la liberación de los mediadores farmacológicos producidos por estas células al espacio extracelular, dando lugar a la sintomatología alérgica.

Activación del mastocito/basófilo. Como se ha dicho, la IgE está unida a la membrana de estas células a través de receptores FcRI. Esta unión (IgE-FcRI) es monovalente y no induce señales al interior de la célula. La presencia del antígeno contra el cual algunas de estas moléculas reaccionan, produce su entrecruzamiento y con ello la agregación de los FcRI al que están unidas. La agregación de receptores provoca la activación celular y la liberación de mediadores. Es necesario por esto que se involucren al menos dos moléculas de IgE específicas para que dicha agregación ocurra.

Los receptores FcRI están acoplados a sistemas enzimáticos (protein tirosin cinasas) que se activan tras su agregación. La activación de la fosfolipasa C genera DAG (diacil glicerol) e inositol trifosfosfato (IP 3 ) al actuar sobre un fosfolípido de membrana (PIP 2 , fosfatidil inositol difosfato). El primero (DAG) está implicado en la exocitosis de los gránulos mastocitarios, al activar a una protein cinasa C que fosforila los microfilamentos de miosina. El segundo (IP 3 ) moviliza el calcio intracelular, contenido en el retículo endoplásmico, que se requiere para la activación de protein cinasas calcio-dependiente que intervienen en la fosforilación de la miosina y también para la activación de la fosfolipasa A2. Esta fosfolipasa, actuando sobre otro fosfolípido de membrana (fosfatidilcolina), libera ácido aráquidónico (precursor de leucotrienos y prostaglandinas) y lisofosfatidilcolina (precursor de PAF).

El proceso de degranulación es muy rápido, observándose a los pocos segundos de la activación celular. El movimiento de los gránulos a través del citoplasma depende de energía (ATP) y de la integridad del citoesqueleto, siendo inhibido por los aumentos de AMPc. La presencia de regiones de membrana ricas en lípidos hidrofóbicos (lisofosfolípidos, monoacilgliceroles) y deficientes, por consumo, en lípidos polares (fosfolípidos), favorece la fusión de los gránulos con la membrana celular, saliendo su contenido al exterior en un proceso de exocitosis.

La acción farmacológica de los mediadores mastocitarios en el tejido conjuntival produce la reacción alérgica de hipersensibilidad inmediata. A los mediadores preformados y almacenados en los gránulos de los mastocitos se les denomina primarios. Su acción es inmediata tras la activación celular. Por el contrario, los mediadores que tienen que ser sintetizados tras dicha activación se les denomina secundarios y ejercen su acción de forma más lenta y tardía.

Mediadores mastocitarios primarios. El principal mediador primario es la histamina. Esta amina vasoactiva fué el primer mediador reconocido en estas células y reproduce la mayoría de los fenómenos asociados a las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Una vez en el exterior, la histamina difunde rapidamente gracias a su bajo peso molecular, ejerciendo su actividad biológica al unirse a receptores específicos (H1, H2). Los receptores H1 se expresan en las células endoteliales, fibras musculares lisas y fibras terminales nerviosas. La acción de la histamina es responsable del edema y prurito. El edema se debe al aumento del espacio entre células endoteliales y al aumento de la presión intracapilar, originada por la contracción de las vénulas postcapilares (receptores H1) y la relajación de las arteriolas terminales (receptores H2). Otras acciones adjudicadas a la histamina son la activación para la producción de otros mediadores (p. ej., PG por leucocitos) y la quimiotáxis para eosinófilos.

Mediadores mastocitarios secundarios. Tienen un papel importante en la generación de la inflamación que acompaña a estas reacciones alérgicas, y que aparece a las pocas horas de la activación mastocitaria. Los mediadores secundarios más importantes son de naturaleza lipídica y son derivados del ácido araquidónico (leucotrienos y prostaglandinas) y análogos de la fosfatidilcolina (factor activador de plaquetas), que como se ha visto se liberan tras la activación mastocitaria. Antes de su identificación se les conocía como sustancias de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A, slow reacting substances-anaphylaxis ), por ser los responsables de las reacciones tardías.

Derivados del ácido araquidónico. El ácido araquidónico se encuentra normalmente esterificado formando parte de los fosfolípidos de membrana, siendo liberado por fosfolipasas tras la activación celular. El ácido araquidónico libre se puede metabolizar por la vía de la 5-lipooxigenasa dando lugar a los diferentes leucotrienos, LTC4 y derivados, LTD4/LTE4, y también LTB4. Su metabolización por la vía de la ciclooxigenasa da lugar a las prostaglandinas, en el mastocito principalmente PGD2.

Los leucotrienos son mediadores potentes de la inflamación, ejerciendo su actividad a concentraciones extremadamente bajas. LTB4 es factor quimiotáctico de neutrófilos, eosinófilos y monocitos, que atrae y activa a estas células hacia el foco de reacción. LTC4, LTD4 y LTE4 son potentes espasmógenos para la musculatura lisa, aumentan la permeabilidad vascular e incrementan las secreciones mucosas (LTC4). La PGD2 también tiene una acción espasmógena.

Derivados de la lisofosfatidilcolina. La liberación de lisofosfatidilcolina tras la activación celular permite su acetilación, dando lugar a una familia de lípidos neutros, análogos de la acetil-glicerol-eter de la fosfatidilcolina, mas conocidos genericamente como factor activador de plaquetas (PAF).

PAF es un mediador extremadamente potente, siendo biologicamente activo a concentraciones muy bajas. Sus efectos son múltiples, siendo muchos de ellos indirectos al actuar sobre células a las que activa para la producción de otros mediadores. PAF es también un factor quimiotáctico y activador de leucocitos. Sobre los mastocitos induce la liberación de histamina. Aumenta la permeabilidad vascular y es espasmógeno para la musculatura lisa, por lo que su acción es parecida también a la histamina y al LTC4.

Citocinas. La activación de los mastocitos/basófilos a través de la IgE, induce la producción de diferentes citocinas. Algunas de ellas tienen carácter proinflamatorio (IL-1, TNF alfa) e inducen la expresión de moléculas de adhesión por las células endoteliales. Las moléculas de adhesión (selectinas, integrinas) son necesarias para el paso de los leucocitos circulantes hacia los tejidos. Este es un proceso en el que se produce primero una adhesión débil dependiente de selectinas y una adhesión mayor después dependiente de integrinas. La primera es necesaria para aumentar la adherencia de los leucocitos al endotelio (marginación), y la segunda para que el leucocito pueda atravesar la pared endotelial (transmigración).

Papel de los eosinófilos. Una característica de las reacciones de hipersensibilidad inmediata es la presencia de eosinófilos en el infiltrado celular asociado. En las enfermedades atópicas puede haber también eosinofilia en sangre, lo que podría indicar un aumento de la eosinofilopoyesis en estos enfermos. Estas células son potencialmente tóxicas y pueden participar en el daño tisular asociado a estas reacciones. Los gránulos de los eosinófilos contienen diversas proteínas básicas como la proteína básica principal (MBP) o la proteína catiónica del eosinófilo (ECP), que son liberadas al medio extracelular tras su activación por LTB4 o PAF. La MBP y/o ECP funcionan como toxinas catiónicas, además de ser activadores celulares que perpetuan la respuesta inflamatoria.


Dr. José Luis Subiza

Especialista en Inmunología

Profesor Asociado Cátedra de Inmunología U.C.M

F. E. A. del Servició de Inmunología Hospital Clínico San Carlos de Madrid

   

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