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 Angioedema Hereditario

 

Introducción

El angioedema hereditario (AEH), es un síndrome caracterizado por ataques repetidos de angioedema que afecta a la piel y a la mucosa de las vías respiratorias superiores y del tubo digestivo. Este es producido por una deficiencia o disfunción determinada genéticamente en el cromosoma  11, de carácter autosómico dominante, del inhibidor de la C1 esterasa (C1 inhibidor) que actúa sobre el primer componente del complemento. Sin este inhibidor, la cascada del complemento se activa, generándose mediadores farmacológicamente activos (cininas), que producen un aumento de la permeabilidad vascular con extravasación de líquidos y angioedema, en aquel área donde se han generado. En nuestro país hay 135 familias diagnosticadas, lo que implica un total de 444 pacientes y una prevalencia de 1,09 por cada 100.000 habitantes pero probablemente la cifra vaya a más, debido al incremento de mutaciones espontáneas.

Manifestaciones Clínicas

En el 99% de lo casos la edad de comienzo suele ser durante los primeros 30 años, aunque se ha reportado un paciente que lo inició a los 82 años.  Se manifiesta por cursar con episodios recurrentes de edema localizado y asimétrico (angioedema) en el tejido subcutáneo y mucosas. Particularmente afecta a las extremidades (97%) y tracto gastrointestinal (90%). Típicamente los episodios tienen una duración de 1-4 días y en general son indoloros, aunque cuando afecta a la pared intestinal suelen producir dolor abdominal importante.

Ocasionalmente los episodios pueden afectar a la mucosa de las vías respiratorias superiores, pudiendo ser el edema de laringe causa de obstrucción respiratoria y muerte por asfixia, siendo causa de mortalidad en más del 25% entre los pacientes no diagnósticados. Los episodios aparecen de forma espontánea o pueden ser inducidos por estrés emocional y/o traumas físicos. Los antihipertensivos Inhibidores del Enzima Convertidor de la Angiotensina IECA y anticonceptivos (estrógenos),  pueden también actuar como desencadenantes. Aunque los ataques generalmente comienzan en la infancia, éstos no suelen volverse severos hasta la pubertad. Los pacientes presentan una historia familiar de angioedema y/o muerte temprana por edema laríngeo. No obstante un 20% de los AEH son consecuencia de una mutación genética y por tanto no presentan historia familiar. Si el padre o la madre sufre de AH, el riesgo en los hijos es del 50%. El rango de gravedad es amplio entre pacientes (incluso de la misma familia) e intrapaciente a lo largo de su evolución. Un 40%  tienen uno o mas ataques por mes, un 50% tendrán al menos una vez en su vida un edema de laringe.

Diagnóstico

El diagnóstico con frecuencia se demora, debido  a que se confunde con el angioedema común, la falta de respuesta a corticoides y anti-H1  y/o  la historia  familiar sugieren el diagnóstico que se confirma por los apropiados estudios del complemento  C4, C1 inhibidor, C1 inhibidor funcionantes y C1q

El C4 está bajo, siempre en los periodos sintomáticos y con frecuencia (aunque no siempre) en los asintomáticos. Un déficit o ausencia del C1 inhibidor nos confirma el diagnóstico (AEH tipo I) . Si los niveles de C4 están bajos pero los de C1 inhibidor son normales, hay que pedir un estudio de la actividad funcional del C1 inhibidor para establecer el diagnóstico, ya que un 15% de los pacientes con AEH, tienen cifras normales de C1 inhibidor pero éste es funcionalmente anormal (AEH tipo II) (Fig. TB23)

Recientemente se ha identificado el AEH tipo III,  con 2 formas (estrógeno dependiente o estrógeno independiente), no asociado a una deficiencia de C1 inhibidor, producido por medicamentos o con defectos genéticos que afectan al factor XII (en este tipo, todos los factores del complemento mencionados anteriormente son normales).

Diagnóstico Diferencial

El diagnóstico diferencial debe hacerse con el:

1) Angioedema crónico idiopático; éste suele asociarse a urticaria, no existe historia familiar, raramente cursa con dolor abdominal y/o disnea y el estudio del complemento es normal.

2) Angioedema adquirido; deficiencia adquirida del C1 inhibidor, producida por un proceso hematológico maligno o asociado a una enfermedad por inmunocomplejos que presumiblemente dan lugar a la activación del C1q. La deficiencia adquirida del C1q se puede diferenciar del AEH por un nivel del C1q anormalmente bajo (en el AEH el C1q permanece normal). 

3) Angioedema por alergia alimentaria: suele cursar con urticaria, el C4 y C1 inhibidor es normal. La triptasa puede estar elevada.

Tratamiento

Ataque agudo

► Los ataques leves que afectan sólo a las extremidades no requieren medidas específicas remitiendo sólo en pocos días.

► Si este es mas intenso o el angioedema afecta  a los labios o la cara, éste es mucho mas molesto y su evolución a un ataque más grave puede ser abortado con icatibant (Firazyr) (Lab. Gerini, Alemania) (de momento sólo disponible en Europa) que es un antagonista de los receptores B2 de la bradicinina, (mediador muy importante en la formación del edema). Se aplica por vía subcutánea. Otra opción es administrar ecallantide (Kalbitor) (Dyax Corp, Massachusetts (sólo disponible en EEUU), que es un inhibidor de la kalicreína plasmática, se aplica al igual que el anterior por vía subcutánea. Si no responde y el angioedema va en aumento debe administrarse concentrado plasmático humano de C1 (Berinert P) 20 U/kg peso. (En países donde no esté disponible puede usarse en su lugar plasma fresco).

► En caso de edema de laringe, que se manifiesta inicialmente como disfonía o dificultad para tragar seguido de disnea y estridor, el tratamiento de elección es la administración de concentrados de C1 inhibidor. Se debe de estar preparado para realizar intubación nasotraqueal o traqueotomía si la primera no es posible.

► En caso de dolor abdominal severo, el cual puede ser difícil de diferenciar de una emergencia quirúrgica, el tratamiento de elección es la administración de concentrados de C1 inhibidor. Si existe dolor abdominal severo, puede ser útil el uso de narcóticos (una dosis de demerol). Si hay vómitos y/o diarrea hay que administrar líquidos intravenosos. Es infrecuente en el AEH la presencia de abdomen rígido, fiebre, leucocitosis o incremento de la VSG, y su presencia nos debe alertar de una posible indicación quirúrgica (abdomen agudo).

Profilaxis

Se recomienda en pacientes con al menos 1 ataque al mes y/o en pacientes con mayor riesgo de edema de laringe.

Como tratamiento profiláctico crónico, se utiliza con buenos resultados el danazol (Danatrol) (contraindicados en embarazadas y  pacientes prepuberales). Este andrógenos atenuado reduce en mas del 90% de los pacientes el número y severidad de las agudizaciones y aumentar los niveles de C4. A veces se puede obtener suficiente mejoría clínica con mínimas dosis, capaces de mantener niveles normales de C4 pero no de C1 inh. El danazol  se administra en dosis iniciales de 600 mg/día, descendiendo gradualmente la dosis, hasta conseguir la mínima con la que el paciente sigue estando controlado. Algunos pueden mantenerse con dosis tan bajas como 50 mg días alternos. Efectos secundarios no infrecuentes son acné, hipertensión, hipercolesterolemia, aumento de peso, menometrorragias, cefaleas, calambres musculares y mialgias. Aunque raro, se han descrito hematurias microscópicas asociadas a cistitis que han desembocado en fibrosis vesical, por tanto en tales situaciones puede estar indicado suspenderr el tratamiento. También se han descrito incremento de las SGOT y SGPT.

En niños y embarazadas puede usarse como  tratamiento  profiláctico ciertos antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico (Amchafibrin) o el ácido aminocaproico (Caproamin), no obstante estos apenas son efectivos en el 30% de los pacientes  y no siempre bien tolerados.

En la profilaxis quirúrgica (intervenciones dentales o endoscopias, que son maniobras que pueden precipitar un ataque), el C1 inh purificado (C1-inactivador P Behring) infundido 1 hora antes de la intervención parece ofrecer una buena protección. Una alternativa, sino se dispone de C1 inh purificado, es administrar  andrógenos atenuados  a altas dosis desde 5-7 días antes de la intervención.

Los pacientes no deben tomar antihipetensivos del tipo de los IECA (captopril, enalapril). ni estrógenos (anticonceptivos).

Los pacientes con episodios frecuentes y/o con asistencia médica no fácilmente accesible, deben ser entrenados en la autoadministracción domiciliaria del icatibant.

 

 Embarazo y lactancia

 

Debe suspenderse el danazol y dejar un tratamiento a demanda con C1 inhibidor para las agudizaciones.

Durante el embarazo 1/3 de las embarazadas mejoran su AH, otro 1/3 empeora. Curiosamente el parto no suele desencadenar brote de angioedema.

 

Mas información

Emedicine Hereditary angioedema

Asociación española de angioedema hereditario   

Medscape

 

 

   

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